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Il mwbgseliciclib (mwbwroscovitina o mwcaCYC202) è un farmaco sperimentale candidato della famiglia degli inibitori delle mwcqchinasi ciclina-dipendenti (CDK) che inibiscono preferenzialmente più bersagli enzimatici, tra cui CDK2, CDK7 e CDK9, che alterano la fase di crescita o lo stato all'interno del mwdqciclo cellulare delle cellule trattate. Il seliciclib è sviluppato dalla Cyclacel. Si tratta di uno studio di fase II, randomizzato, in mweadoppio cieco, controllato con mweqplacebo, multicentrico, con dosaggio variabile.

Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza di dosi crescenti di roscovitina somministrate per via orale per 4 cicli di 4 giorni consecutivi (trattamento "on") separati da un periodo di 3 giorni senza trattamento (trattamento "off") in soggetti adulti affetti da mwewfibrosi cistica, portatori di 2 mwfamutazioni che la causano, con almeno una mutazione F508del-CFTR e infetti cronicamente da mwfqmwfgPseudomonas aeruginosa. Questo studio ha coinvolto 36 pazienti affetti da fibrosi cistica: 24 trattati e 12 di controllo.cite-ref-1[1]

Il seliciclib è oggetto di ricerca per il trattamento del mwhacarcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), della mwhqmalattia di Cushing, della mwhgleucemia, dell'infezione da mwhwHIV, della mwiamalattia di Parkinson, dell'infezione da mwiqmwigherpes simplex, della fibrosi cisticacite-ref-discovery-of-pyrrolo-2-3-b-pyrazines-derivatives-as-submicromolar-affinity-activators-of-wild-type-g551d-and-f508del-cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator-chloride-channels-j-pharmacol-exp-ther-2006-oct-319-1-349-59-noel-s-faveau-c-norez-c-rogier-c-mettey-y-becq-f-2-0[2] e dei meccanismi dei disturbi cronici da mwjwinfiammazione.

Il seliciclib è un analogo della mwkqpurina sostituito in posizione 2,6,9. La sua struttura in complesso con CDK2 è stata determinata nel 1996.cite-ref-frstr-3-0[3] Il seliciclib inibisce CDK2/E, CDK2/A, CDK7 e CDK9.cite-ref-phaseiibnsclc-4-0[4]

• Studi clinici e di laboratorio

• Trattamento del cancro

• Disordini immunologici

• Terapie neurologiche

• Effetto antivirale

• Produzione di ovuli

• Ipertrofia renale

• Effetti collaterali

• Note

È stato scoperto che il seliciclib produce mwngapoptosi nelle cellule del mwnwcarcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e altri tumori. Il seliciclib è stato precedentemente sottoposto a studi clinici di fase IIa in 240 pazienti affetti da NSCLC, in combinazione con trattamenti di prima e seconda linea esistenti.cite-ref-phaseiibnsclc-4-1[4]cite-ref-ascodata-5-0[5] Nello studio APPRAISE, il farmaco in fase di sperimentazione è sottoposto a studi clinici di fase IIb come monoterapia per il NSCLC in pazienti di terza linea.cite-ref-6[6] Gli effetti collaterali riportati negli studi di fase I sul seliciclib per il NSCLC sono stati "mwranausea, mwrqvomito, aumenti transitori della mwrgcreatinina sierica e dei parametri della funzionalità epatica e mwrwipopotassiemia transitoria".cite-ref-ascodata-5-1[5]

Il seliciclib è anche in fase di sperimentazione clinica per i mwtglinfomi a cellule B, compreso il mwtwmieloma multiplo. È stato dimostrato che il seliciclib inibisce la mwuatrascrizione dipendente dall'mwuqRNA polimerasi II e la sottoregolazione della proteina MCL1.cite-ref-7[7]cite-ref-8[8]

È stato dimostrato mwwwmwxain vitro che il seliciclib induce l'apoptosi nei mwxqgranulociti neutrofili.cite-ref-9[9] Se questo meccanismo si rivelerà sicuro, affidabile ed efficace mwygmwywin vivo, il farmaco potrebbe migliorare il trattamento delle mwzamalattie infiammatorie croniche come la mwzqfibrosi cistica e l'mwzgartrite. Queste sono solitamente trattate con mwzwglucocorticoidi che spesso hanno gravi mwaaeffetti collaterali.

Nel mwawsistema nervoso, il seliciclib ha dimostrato di sopprimere l'attivazione della mwbamicrogliacite-ref-10[10] e di fornire una certa protezione neurologica in modelli animali predisposti all'mwcqischemia cerebrale.cite-ref-11[11]cite-ref-12[12] Inoltre, aumenta l'attività antitumorale della mwegtemozolomide nel trattamento del mwewglioblastoma multiforme ed è considerato una possibile opzione terapeutica per il mwfaglioma.cite-ref-13[13]

Il seliciclib è anche un possibile agente antivirale. Provoca la morte delle cellule infettate dall'mwhaHIV (virus dell'immunodeficienza umana)cite-ref-14[14]cite-ref-15[15]cite-ref-16[16] e impedisce la replicazione del virus dellmwkq'mwkgmwkwherpes simplex.cite-ref-17[17]cite-ref-diwan-18-0[18]

È stato dimostrato che il seliciclib causa l'attivazione mwngpartenogenetica degli mwnwovociti. Tuttavia, crea dei secondi corpi polari anomali e quindi possibili mwoazigoti aneuploidi. L'attivazione degli ovociti di solito comporta oscillazioni del mwogcalcio, ma questo non accade con il seliciclib. Il seliciclib causa l'attivazione degli ovociti inibendo le mwowprotein-chinasi, il che si traduce nell'inattivazione del fattore di promozione della maturazione (MPF).cite-ref-19[19]

Il seliciclib riduce l'ipertrofia renale del 45% dopo nefrectomia parziale.cite-ref-20[20]

Provoca gravi effetti collaterali che non possono essere tollerati quotidianamente. Gli effetti collaterali includono ipopotassiemia ed elevazione degli enzimi epatici.cite-ref-21[21] A causa di questi effetti collaterali, il seliciclib non è stato approvato dalla mwtgFDA statunitense.

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